An Oral Drug That Directly Fixes the Root Cause of Narcolepsy: The Orexin Receptor Agonist Breakthrough

你有没有过那种怎么睡都睡不够的感觉？偶尔熬夜之后第二天昏昏沉沉，大多数人补一觉就能恢复。但有一种人，他们的大脑从源头上就丢失了"保持清醒"的开关——发作性睡病1型（narcolepsy type 1）。今年5月发表在《新英格兰医学杂志》上的一项临床试验，可能要改写这类患者的命运。

一个被偷走的开关

发作性睡病1型的核心问题，是下丘脑里一群分泌orexin（食欲素）的神经元死掉了。orexin这个名字听起来跟食欲有关，没错，它最初确实是因为能促进进食而被发现的。但后来人们意识到，orexin更重要的工作是维持清醒状态和稳定睡眠-觉醒切换。

你可以把orexin系统想象成大脑的"防误触锁"。正常情况下，它确保你在该醒的时候稳稳地醒着，不会突然切换到睡眠模式。一旦这把锁坏了——orexin神经元丢失——大脑就像一台没有安全锁的机器，随时可能在不该睡的时候强制关机。这就是发作性睡病患者面临的处境：白天不可控制地犯困，情绪激动时肌肉突然瘫软（猝倒），有些人在入睡或醒来时还会出现生动的幻觉或者全身动弹不得。

这种病不算罕见，大约每两千人里就有一个。但它经常被误诊为癫痫、抑郁症或者单纯的睡眠不足，平均要拖好几年才能确诊。

以前的治疗只是"治标"

过去几十年，发作性睡病的药物基本都在做一件事：绕过orexin系统，用别的办法帮患者保持清醒或者减少猝倒。比如莫达非尼（modafinil）是一种温和的兴奋剂，能提高警觉性但不直接解决orexin缺失的问题。再比如羟丁酸钠（sodium oxybate），就是GHB的医用版本，晚上服用能改善夜间睡眠质量并减少白天猝倒，但它是管制药物，需要严格管理。

这些药有一个共同的局限：它们不修锁，只是帮你用别的方法别睡着。效果有，但不完美，而且很多患者需要同时吃好几种药才能勉强维持日常生活。

直接补上缺失的钥匙

今年发表在NEJM上的这项试验，做了一件以前做不到的事：用一颗口服药，直接激活orexin受体。

oveporexton（研发代号TAK-861）是第一个口服的、选择性作用于orexin 2型受体的激动剂。它的思路很简单：既然你缺orexin，我就直接给你一个能替代orexin功能的东西。不需要注射，不需要脑内给药，口服就行。

这项二期临床试验在全球多个中心进行，90名发作性睡病1型患者被随机分到不同剂量组或安慰剂组，治疗8周。结果相当亮眼——

在清醒维持测试（MWT）中，这是衡量一个人能保持多长时间不睡着的标准测试，最好的剂量组（2mg每日两次）平均睡眠潜伏期从基线改善了23.5分钟。什么意思呢？正常人能在测试中保持清醒至少20分钟，发作性睡病患者通常几分钟就撑不住了。安慰剂组几乎没有变化（-1.2分钟），而用药组的很多患者达到了接近正常人的水平。

嗜睡量表（ESS）的分数也大幅下降。ESS满分24分，10分以上算异常嗜睡，2mg每日两次组平均下降了13.8分，从严重嗜睡降到了正常范围。

猝倒频率也有改善。2mg每日两次组和2mg后接5mg组的每周猝倒次数都显著低于安慰剂组。

副作用里藏着好消息

oveporexton最常报告的副作用是失眠（48%的患者）、尿急（33%）和尿频（32%）。

失眠这个副作用听起来有点讽刺——你给嗜睡病人吃药，结果他们睡不着了。但这恰恰说明药在起作用：它确实在强力地维持清醒。研究者报告说，大部分失眠病例在一周内自行缓解，说明身体有一个适应过程。没有观察到肝脏毒性，这一点很重要，因为很多中枢神经系统药物都有肝损伤的风险。

还有几件事要冷静看待

这是二期试验，样本量不大（总共112人），观察期只有8周。药物的长期效果、长期安全性、不同人群的反应差异，这些都需要更大规模的三期试验来回答。

另外，oveporexton针对的是orexin 2型受体（OX2R），而orexin 1型受体（OX1R）在猝倒控制中可能扮演更重要的角色。目前的数据已经显示猝倒有改善，但是否能达到最佳效果，可能需要同时激活两种受体，或者开发OX1R选择性激动剂。这是下一步研究的方向。

还有个现实问题：这种药最终能不能让所有发作性睡病患者都用上，取决于定价、医保覆盖和各国的审批速度。机制上突破是一回事，可及性是另一回事。

这件事更大的意义

抛开发作性睡病本身，这项试验的成功意味着orexin受体激动剂这类药物是可行的。orexin系统在很多疾病中都有涉及——特发性嗜睡、某些类型的睡眠-觉醒节律障碍、甚至抑郁症和成瘾。如果能安全有效地用药物激活orexin受体，这些领域都可能受益。

从基础神经科学到临床转化，orexin的故事走了将近30年。1998年两个实验室同时发现了orexin，2000年就有人提出用orexin受体激动剂治疗发作性睡病的设想。但orexin受体的结构让药物设计非常困难，直到最近几年才有了突破。这大概就是神经科学的特点——想法可以很快，但把它变成一粒能吃的药，需要很久。

如果你或你身边的人长期被无法控制的白天嗜睡困扰，而且怎么补觉都不管用，值得去睡眠专科做个评估。发作性睡病的诊断不复杂，但前提是得想到这个可能性。

参考文献： Dauvilliers Y, Plazzi G, Mignot E, et al. Oveporexton, an Oral Orexin Receptor 2-Selective Agonist, in Narcolepsy Type 1. N Engl J Med. 2025;392(19):1905-1916. doi:10.1056/NEJMoa2405847